Більшість вірусів мають перевагу у виборі клітин для проліферації в організмі біологічного господаря. Цей вибір визначається наявністю тропних рецепторів вірусу та клітини. Для COVID-19 тропними рецепторами можуть бути білки ангіотензинперетворюючого ферменту II типу (АПФ2). Рецептори АПФ2 розташовується в цитоплазматичній мембрані багатьох типів клітин людини: в епітелії респіраторних шляхів, альвеолоцитах, альвеолярних макрофагах, ендотелії судин, епітелії шлунково-кишкового тракту, клітинах міокарда та деяких відділів ЦНС. На підставі здатності SARS-CoV-2 вражати різні органи та тканини висловлюється ідея про існування додаткових рецепторів та корецепторів вірусу крім АПФ2. Зокрема, обговорюється роль CD147 та інших рецепторів в інвазії клітин SARS-CoV-2.
Вхідні ворота віруса SARS-CoV-2 – епітелій верхніх дихальних шляхів та епітеліоцити шлунка та кишечника (що пояснює часті диспепсичні порушення у хворих після інфікування COVID). Початковим етапом зараження є проникнення SARS-CoV-2 у клітини-мішені, що мають рецептори ангіотензинперетворюючого ферменту II типу (АПФ2). Клітинна трансмембранна серинова протеаза типу 2 (ТСП2) сприяє зв’язуванню вірусу з АПФ2, активуючи його S-протеїн, необхідний для проникнення SARS-CoV-2 в клітину. Однак основною і швидко досяжною мішенню SARS-CoV-2 є альвеолоцити 2 типу, які здійснюють ряд важливих функцій: синтез сурфактанту, лізоциму, інтерферону, нейтралізація оксидантів, транспорт води та іонів та ін. Незважаючи на те, що альвеолоцити 2 типу займають 1/20 поверхні альвеол, вони визначають баланс вентиляції та гідратації легеневої тканини. Це найбільш метаболічно активні клітини, що є привабливим для репродукції віріонів COVID-19. Через кілька діб латентного періоду в клітинах починаються зміни метаболічних процесів, що порушує звичайний ритм роботи, включаючи синтез інгредієнтів для функціонування альвеол. Далі клітини руйнуються і гинуть за одним із сценаріїв апоптозу та не в змозі забезпечити функціонування альвеол легені. Судячи з розвитку дихальних розладів у легенях, альвеолоцити 2 типу є найбільш уразливими у процесі інфекційного запалення з розвитком респіраторного дистрес-синдрому (РДС).
Необхідно відзначити дуже важливий аспект універсальності легеневих ушкоджень, незалежно від первинного альтеруючого фактора, що призводить до РДС. Початковим етапом процесу є активація альвеолярних макрофагів з викидом прозапальних компонентів, куди входить група інтерлейкінів, у тому числі IL 6,8, TNF-α, група хемоаттрактантів, що стимулюють переміщення моноцитів та нейтрофілів з крові через ендотелій та альвеолярний епітелій. Цьому переміщенню сприяє системна запальна реакція та підвищення судинної проникності.
Процеси протікають на фоні інтенсивної вірусної активності, яка, очевидно, відбувається як в ендотелії, так і в епітеліальних клітинах. Альвеолоцити 2 типу страждають в першу чергу, що порушує гармонізацію процесів вентиляції та перфузії з накопиченням рідини в альвеолах.
Лейкоцити є джерелом лейкотрієнів, фактора агрегації тромбоцитів, протеаз, оксидантів. Ця реакція звільнення біологічно активних та агресивних компонентів клітин викликає випадання фібрину в альвеолах, утворення гіалінових мембран, мікротромбоутворення в судинному руслі легень.
Гострий процес завершується первинною гіпоксемією, порушенням вентиляційної функції та дренажу бронхіального дерева, де починається набряк та порушення функції миготливого епітелію. Подальшому прогресу процесів та розвитку пневмонії сприяє приєднання вторинної бактеріальної мікрофлори.
Основним морфологічним проявом у легенях є дифузне альвеолярне ушкодження у поєднанні із залученням до патологічного процесу судинного русла легень та альвеолярно-геморагічним синдромом. Термін вірусної (інтерстиціальної) пневмонії, що широко використовується в клініці, по суті відображає саме розвиток дифузного альвеолярного ушкодження, а при COVID-19 повинен мати на увазі ще й патологію судин легень, насамперед мікроциркуляторного русла, мікроангіопатію з тромбозом. У свою чергу, тяжке дифузне альвеолярне пошкодження є синонімом клінічного поняття «гострий респіраторний дистрес-синдром».
Провідну роль розвитку критичної форми COVID-19 грають різні прозапальні цитокіни – «цитокіновий шторм». Не виключається також роль вірус-індукованих аутоімунних реакцій.
Цитокіновий шторм при COVID-19, як правило, призводить до розвитку гострого респіраторного дистрес-синдрому, поліорганної недостатності і може бути причиною смерті.
Специфічне вірусне і викликане цитокіновим штормом (а в пізніші терміни – можливе і аутоімунне) пошкодження ендотелію, що отримало назву SARS-CoV-2-асоційована ендотеліальна дисфункція і синдром гіперкоагуляції – основа характерних для COVID-19 тромботичної мікроангіопатії переважно легень, рідше – інших органів (міокарда, головного мозку, нирок та ін.) та тромбозу великих артерій та вен. Не виключають можливість активації тромбоцитів антитілами до SARS-CoV2 як важливої причини розвитку синдрому гіперкоагуляції.
У патогенезі коронавірусної хвороби ураження мікроциркуляторного русла відіграє найважливішу роль. Для ураження легень при COVID-19 характерні виражене повнокров’я капілярів міжальвеолярних перегородок, а також гілок легеневих артерій і вен, із уповільненням кровотоку, зі сладжами еритроцитів, свіжими фібриновими тромбами; внутрішньобронхіальні, внутрішньобронхіолярні та інтраальвеолярні крововиливи, що є субстратом для кровохаркання, а також периваскулярні крововиливи. Ураження судинного русла легень – важливий чинник патогенезу гіпоксії та гострого респіраторного дистрес-синдрому.
Розвиток мікроангіопатії та гіперкоагуляційного синдрому з тромбозами та тромбоемболіями, а також пошкодження органів імунної системи є кардинальною відмінністю змін у легенях при COVID-19 від тих, які раніше спостерігалися при грипі A/H1N1 та інших тяжких коронавірусних інфекціях (SARS i MERS).
Клінічно прогресування COVID-19 пов’язують із постійним зниженням концентрації лімфоцитів та значним підвищенням числа нейтрофілів у крові. Крім цього, у сироватці крові підвищуються рівні маркерів запалення: С-реактивного білка, феритину, інтерлейкіну (IL-6, IP-10, MCP1, MIP1A і TNFα). Було показано, що зниження кількості лімфоцитів, підвищення рівня феритину, IL-6 та D-димеру є несприятливими прогностичними факторами COVID-19. Також гіперкоагуляція при COVID-19 характеризується подовженням протромбінового часу, підвищенням рівня D-димеру та фібриногену в сироватці крові, при майже нормальному активованому частковому тромбопластиновому часі, що призводить до тромбозів різної локалізації, тромбоемболій та розвитку синдрому дисемінованого внутрішньосудинного згортання (ДВС-синдрому).
Таким чином, як і при інших коронавірусних інфекціях, а також грипі A/H1N1 у більшості спостережень основним морфологічним субстратом COVID-19 є дифузне альвеолярне пошкодження, але, на відміну від них, з одночасним тяжким ураженням судинного русла легень та у ряду хворих різних органів та систем. Термін вірусної (інтерстиціальної) пневмонії, що широко використовується в клініці, по суті відображає саме розвиток дифузного альвеолярного пошкодження. У свою чергу, тяжке дифузне альвеолярне пошкодження є синонімом клінічного поняття «гострий респіраторний дистрес-синдром».
Статтю підготували доцент Малик Ю.Ю., доцент Семенюк Т.О.
05.01.2022